Highmore bắt đầu diễn xuất năm 7 tuổi với các vai phụ trên truyền hình, diễn chung với gia đình mình hai phim. Women Talking Dirty và Jack and the Beanstalk: The Real Story.[3]

Năm 2004, anh gây sự chú ý lớn với vai Peter trong Finding Neverland và được giới phê bình đánh giá cao, nhận nhiều đề cử và giải thưởng kể cả Broadcast Film Critics Award và đề cử cho Screen Actors Guild Award. Năm 2005, anh đảm nhận một vai cần nhiều sự khổ luyện là Charlie Bucket trong Charlie and the Chocolate Factory. Vai diễn này anh có được là do diễn viên Johnny Depp giới thiệu anh cho đoàn làm phim.

Highmore tiếp tục xuất hiện trong August Rush với Keri Russell, Jonathan Rhys Meyers và Robin Williams. Bộ phim công chiếu 21 Tháng 11 năm 2007. Tiếp tục với The Spiderwick Chronicles, chuyển thể từ tác phẩm văn học thiếu nhi, và công chiếu tại Mỹ tháng 2 năm 2008. Trong phim, Highmore đảm nhận hai vai Simon Grace và Jared Grace cùng lúc.Highmore được biết đến nhiều hơn với vai diễn Normal Baste trong bộ phim dài tập của Mỹ Baste Motel, trong phim, anh đảm nhận vai kẻ sát nhân hàng loạt với mối quan hệ phức tạp với chính mẹ của mình. Highmore chia sẻ việc học nhiều ngôn ngữ giúp cho anh có một mối ràng buộc với nhân vật (Normal Baste nói được 17 thứ tiếng). Bản thân Highmore có thể nói trôi chảy cả tiếng Pháp, Tây Ban Nha và tiếng Ả Rập.Trong năm 2017, Highmore trở lại với bộ phim ăn khách trên đài ABC của Mỹ "The Good Doctor" bộ phim được xây dựng dựa trên kịch bản phim Hàn Quốc, kể về một bác sĩ nội trú bị bệnh tự kỉ nhưng đồng thời còn có một trí nhớ phi thường.

Mối quan hệ

Highmore không sử dụng mạng xã hội để kết nối với người hâm mộ hay cập nhật tin tức, bản thân anh cho rằng mình muốn tách biệt giữa cuộc sống bình thường và cuộc sống của một diễn viên. Anh chia sẻ mình vẫn đi học và tham gia vào câu lạc bộ bóng đá ở trường dù không quá xuất sắc (đội bóng ưa thích Arsenal).Highmore từng có mối quan hệ tình cảm với nữ diễn viên Sarah Bolger (từng đóng chung trong phim Khu rừng bí mật) tuy nhiên mối quan hệ này chỉ kéo dài 2 năm. Sau đó anh bắt đầu hẹn hò với nữ diễn viên Dakota Fanning vào năm 2009. Hiện tại, Highmore vẫn chưa công khai bất kì mối quan hệ mới nào.

Vai lồng tiếng

Highmore tham gia lồng tiếng cho Arthur and the Invisibles, The Golden Compass và A Fox's Tale, Astro Boy cũng như hai phần Arthur and the Invisibles sắp thực hiện và nhiều trò chơi điện tử dựa trên các bộ phim này.[4]